一文读懂 黑色素瘤的（新）专门设计治疗

荷兰人疾理审计科学研究所的 van Zeijl 左右期对脑瘤的（新）常规疾人进行时了系统简要，文章发请注意在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有多万人死于脑瘤，其发疾率仍逐年增长，目前 IIa-c 期和 III 期较高血压的 5 年猎食率分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期较高血压的 1 年猎食率为 35～62%。对于 I-IIIb 期较高血压，治疗仍是疾人的奠基石，但无论如何改进术式，仅仅采用治疗都较难进一步提较高猎食率，能够借助常规疾人手段。

系统靶向疾人和免疫细胞疗法已被推测有效，科学研究者检索系统了从 2000 年 1 月到 2016 年 3 月 I 到 III 期可切除脑瘤的就其 II/III 期疾理试验车，以指标（新）常规疾人对避险脑瘤的。

常规疾人

常规疾人的疾理试验车主要集里面在移转到淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年猎食率 ≤ 50% 的 III 期术后的较高血压，大多疾理试验车针对避险 II 期较高血压或 IV 期较高血压。疾人方式之外复发、免疫细胞疾人、类似物、口服、抗击 CTLA-4 抗击体、抗击 PD-1 抗击体、BRAF 和 MEK 抗击疾毒（参见上图 1）。

上图 1 脑瘤系统疾人的发展

1． 复发

尽管反应会率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是移转到性脑瘤的标准疾人方案，里面位猎食为 5.6～11 月。由于既往科学研究样本量小得多，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步科学研究。

2． 免疫细胞疾人

免疫细胞疗法是通过介导较高血压免疫细胞系统、增强免疫细胞；也来对抗击前列腺癌，运用于无疑很差。由于脑瘤是免疫细胞原性最强的前列腺癌之一，左右数十年该领域科学研究为广泛， 1995 年类似物 a（IFNa）被批准常用常规疾人，2011 年开始免疫细胞缓冲区抗击疾毒逐渐兴起，这些免疫细胞疗法有更加较高的反应会率、更加长的无疾猎食（PFS）和总猎食（OS）。

1) 类似物

IFNa 疾人中后期脑瘤的效果并未想得到推测，FDA 批准 IFNa 常用常规疾人是基于 1995 美国东部协作组的一项随机相比较 试验车（RCT），该试验车揭示较高血糖 IFNa 都能延长无复发猎食（RFS）和 OS，但该科学研究的样本量相对小得多（n = 280）且科学研究揭示口服神经毒素很强。之后的 RCTs 和其他科学研究都未能推测 IFNa 能延长远期无移转到猎食（DMFS）和 OS。

该口服存在争议的另一个也许就是其严重影响的神经毒素主导作用严重影响降低了较高血压的猎食数量级。将会科学研究应致力于定位受益于 IFN 疾人的亚组成年人，以避免无获益成年人接受避免的疾人。目前推测聚乙二醇（IFN-a-2b）其实能延长 IIb/III-N1 期和出血M-较高血压的 RFS 和 DMFS。

请注意 1 正在进行时或已已完成的避险脑瘤常规疾人的 III 期疾理试验车

1NCT01502696有系统T(2-4)bN0M0样本量1200妥善处理2年PEG IFN-a 2b相比较观察性科学研究起始站OS, RFS, QoL, 神经毒素稳定状态R已完成间隔时间20202NCT01274338有系统

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

妥善处理

1 年伊匹抗击肿瘤

相比较1年较高血糖整合IFN-a 2b起始站

OS, RFS, QoL, 神经毒素

稳定状态

C

已完成间隔时间

2018

3

NCT00636168

有系统

III

样本量

951

妥善处理

3 年伊匹抗击肿瘤

相比较

低血糖

起始站

OS, RFS, QoL, 神经毒素

稳定状态

F

已完成间隔时间

2015

4

NCT02506153

有系统

III 或 IV

样本量

1378

妥善处理

1 年帕母抗击肿瘤

相比较

1 年较高血糖整合 IFN-a 2b

起始站

OS, RFS, QoL, 神经毒素

稳定状态

R

已完成间隔时间

2020

5NCT02362594有系统

III

样本量

900

妥善处理

1 年帕母抗击肿瘤

相比较

低血糖

起始站

OS, RFS

稳定状态

R

已完成间隔时间

2023

6

NCT02388906

有系统

IIIB/C 或 IV

样本量

800

妥善处理

1 年伊匹抗击肿瘤和低血糖最简单纳武抗击肿瘤

相比较

1 年纳武抗击肿瘤和低血糖最简单伊匹抗击肿瘤

起始站

OS, RFS

稳定状态

C

已完成间隔时间

2019

7

NCT01667419

有系统

III

样本量

475

妥善处理

1 年威罗菲尼

相比较

低血糖

起始站

OS, RFS, QoL, 可靠性

稳定状态

C

已完成间隔时间

2020

8

NCT01682083

有系统

III

样本量

852

妥善处理

1 年达其中心尼或曲美替尼

相比较

低血糖

起始站

OS, RFS, 可靠性

稳定状态

C

已完成间隔时间

2018

备注

R-招募，C-重新启动，F-已完成，PEG-聚乙二醇化，IFN-类似物，

OS-总猎食，RFS-无复发猎食，QoL-猎食疾人

2) 口服

脑瘤口服可其会暂时性的特异性会以阻止移转到。脑瘤细胞核请注意达多种不同的就其抗击原，最理想的口服是能包含所有就其抗击原供抗击原递呈细胞核（APC）定位并其会充分的免疫细胞；也。早期抗击原异质性和其会的低血糖相对较弱，此时口服也许更加好地缺少。

并用complex细胞核产生的口服是典M-的个体化疾人，但制取这些口服不间断很长，这给同种异体口服的运用于留有了空间。既往疾理试验车揭示目前的同种异体口服的每况愈下，有些甚至也许有害，而complex口服无疑很差，2014 年 Wilgenhof 等并用complex树突状细胞核（DC）疾人 III/IV 期术后较高血压，6.4 年里面位随访期过后有 1/3 较高血压无疾猎食且超过 50% 的较高血压只剩。

3) 抗击 CTLA-4 抗击体

细胞核神经毒素 T 细胞核就其抗击原 4（CTLA-4）是免疫细胞缓冲区酶抗击疾毒，CTLA-4 融合 APC 能抑制 T 细胞核机能，进而削弱较高血压自身的特异性会。伊匹抗击肿瘤可以阻断 CTLA-4 主导作用，促进 T 细胞核重置和游离。疾理医师须要警惕伊匹抗击肿瘤的副主导作用，最类似的妨碍反应会之外腹泻、较高血压、肾脏系统副反应会（如垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、过敏性和重度疲劳。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均揭示伊匹抗击肿瘤显著提较高 III-IV 期较高血压里面位 OS，28.5% 的较高血压疟疾想得到了高度集中。因此欧洲保健食品管理局（EMA）于 2011 年批准伊匹抗击肿瘤常用 III 和 IV 期不必切除脑瘤较高血压的疾人。目前有数项疾理试验车仍在进行时，以科学研究不同血糖伊匹抗击肿瘤针对不同有系统较高血压的。

4) 抗击 PD-1 抗击体

程序性死亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞核请注意面的 T 细胞核共抑制酶。正常秘密组织里面 PD-1 与其配体 PD-L1 融合后都能抑制主因的免疫细胞；也，维持免疫细胞耐受。脑瘤细胞核请注意达 PD-L1 都能抑制 T 细胞核重置和游离，抗击 PD-1 抗击体都能阻断这一主导作用。

相比伊匹抗击肿瘤，抗击 PD-1 抗击体的副主导作用较少发生但神经毒素更为，主要的副主导作用之外腹泻、较高血压、乙M-肝炎甚至肝衰竭、肾脏疟疾、性疾疾、肾机能减退以及过敏性、瘙痒症等皮肤神经毒素反应会。

2015 年 EMA 批准抗击 PD-1 抗击体纳武抗击肿瘤和帕母抗击肿瘤常用疾人不必切除的 IIIc 和 IV 期脑瘤，同年 FDA 批准联合运用于纳武抗击肿瘤和伊匹抗击肿瘤疾人中后期脑瘤。科学研究推测纳武抗击肿瘤显著提较高 BRAF 野生M-较高血压的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项就其疾理试验车比较抗击 PD-1 抗击体与抗击 CTLA-4 抗击体或 IFNa 的，以及抗击 PD-1 抗击体常用可切除中后期脑瘤较高血压的，目前试验车仍在进行时。

5) BRAF 和 MEK 抗击疾毒

共约 50% 的脑瘤较高血压存在 BRAF 基因M-，基因M-与日照有关。介导的苏氨酸激酶 BRAF 通过介导丝裂原重置蛋白激酶（MAPK）通路在细胞核游离里面发挥重要主导作用，而 MEK 是 MAPK 通路三角洲的嘧啶激酶。

科学研究揭示 BRAF 抗击疾毒威罗菲尼和达其中心尼都能抑制 III-IV 期 BRAF 基因M-的较高血压产生强烈的；也，但 6～8 月后较高血压会注意到细菌性和疟疾进展，这种细菌性大多是由于 BRAF 再介导或 MEK 基因M-（参见上图 2）。

联合运用于 BRAF 抗击疾毒和 MEK 抗击疾毒都能延长 PFS 和 OS，减低反应会率。类似的口服副反应会之外关节痛、疲劳、脱发、焦虑和腹泻，BRAF 抗击疾毒还能抑制肤损害，如过敏性、光敏、主因二阶，甚至皮肤。

上图 2 BRAF 抗击疾毒发生细菌性的原理

新常规疾人

新常规疾人不仅能改善单一的预后，还能提较高治疗切除率和局部高度集中率，其都能通过监测反应会和术后疾理进行时指标，对新常规疾人不；也的较高血压可以改回更加合适的妥善处理。避险脑瘤的新常规疾人还处在早期阶段，以免疫细胞疾人为主，之外类似物、抗击 CTLA-4 抗击体、抗击 PD-1 抗击体、BRAF 和 MEK 抗击疾毒、T-VEC，就其疾理试验车仍在进行时里面。

（T-VEC 是一种溶瘤疾毒，2016 年被批准常用疾人中后期脑瘤。T-VEC 都能在细胞核里面复制并刺激这些细胞核产生粒细胞核-肝细胞核集落刺激系数（GM-CSF），当这些细胞核裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（新）常规疾人在中后期脑瘤的很差激起了为广泛的注目，大家都在翘首期待 III 期疾理试验车的测试结果，鉴于晚期试验车观察到的妨碍事件严重影响影响较高血压生活数量级，在注目 RFS 和 OS 的同时，也要重视猎食数量级的指标。

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校对： 汪宇慧